Avec 60 000 habitants résidant en permanence et de nombreux marchands qui restent souvent bien après le temps des grandes foires, Lyon est une ville importante située sur la route de cette Italie qui fascine monarques, artistes et commerçants français au XVIe.

Cité cosmopolite, elle accueille aussi bien Allemands et Flamands dans le commerce des draps et l'imprimerie que des Italiens (Florentins, Lucquois, Milanais...) qui s'occupent plus particulièrement de la banque et de l'orfèvrerie. La plupart de ces familles demanderont et obtiendront la naturalité française et donneront à la ville et au pays de grandes figures culturelles et politiques. (Les ancêtres de Maurice Scève étaient des Italiens du nom de Sava ; le florentin Trivulce fut maréchal de François Ier ; plusieurs descendants de l'orfèvre Antoine Gondi furent de grands prélats (Cardinal de Retz) ; Gryphe et de Tournes, deux grands noms de l'imprimerie lyonnaise, venaient d'Allemagne et des Flandres.)

Lyon garde longtemps une relative indépendance par rapport au pouvoir royal dans la mesure où elle dépend du gouverneur des États de Bourgogne qui réside à Dijon. La vie citadine est gérée par un Consulat ; les conseillers de ville sont élus parmi les familles patriciennes et les représentants des marchands d'origine étrangère. Parmi les consuls les plus puissants du XVIe on peut citer les Gadagne ; d'origine florentine, ils résidaient dans l'hotel accueillant aujourd'hui le musée du même nom dans le quartier Saint Jean. Durant des siècles à Lyon , on ne fut pas « riche comme Crésus » mais « Riche comme Gadagne »

La ville justifie et manifeste son indépendance à travers les fêtes qu'elle organise lors du passage de ses monarques : décorations somptueuses, spectacles théâtraux ou nautiques; de nombreux textes de l'époque relatent les « entrées » de François Ier, Henri II ou Charles IX dans la ville.

Durant la première moitié du siècle, les rois qui guerroient dans le Milanais y séjourent très souvent (François Ier particulièrement ; sa mère, Louise d'Angoulème y fut Régente au moment de Marignan).